علاوه بر فناوری، سنتز گلیکوزیدها همیشه مورد توجه علم بوده است، زیرا این یک واکنش بسیار رایج در طبیعت است. مقالات اخیر اشمیت و توشیما و تاتسوتا، و همچنین بسیاری از مراجع ذکر شده در آن، در مورد طیف وسیعی از پتانسیل های مصنوعی اظهار نظر کرده اند.
در سنتز گلیکوزیدها، یک جزء چند قندی با یک هسته دوست مانند الکل ها، کربوهیدرات ها یا پروتئین ها ترکیب می شود، اگر واکنش انتخابی با یکی از گروه های هیدروکسیل یک کربوهیدرات لازم باشد، تمام عملکردهای دیگر باید در آن محافظت شود. اولین قدم در اصل، فرآیندهای آنزیمی یا میکروبی، به دلیل گزینش پذیری، می توانند جایگزین مراحل پیچیده حفاظت شیمیایی و حفاظت زدایی به طور انتخابی از گلیکوزیدها در مناطق شوند. با این حال، به دلیل سابقه طولانی آلکیل گلیکوزیدها، کاربرد آنزیم ها در سنتز گلیکوزیدها به طور گسترده مورد مطالعه و کاربرد قرار نگرفته است.
با توجه به ظرفیت سیستم های آنزیمی مناسب و هزینه های بالای تولید، سنتز آنزیمی آلکیل پلی گلیکوزیدها آماده ارتقاء به سطح صنعتی نیست و روش های شیمیایی ترجیح داده می شود.
در سال 1870، MAcolley سنتز "استوکلرهیدروز" (1، شکل 2) را با واکنش دکستروز (گلوکز) با استیل کلرید گزارش کرد، که در نهایت منجر به تاریخچه مسیرهای سنتز گلیکوزید شد.

بعدها مشخص شد که تترا-0-استیل-گلوکوپیرانوزیل هالیدها (acetohaloglucoses) واسطه های مفیدی برای سنتز انتخابی انتخابی آلکیل گلوکزیدهای خالص هستند. در سال 1879، آرتور مایکل موفق شد آریل گلیکوزیدهای مشخص و قابل تبلور را از مواد واسطه و فنولات Colley تهیه کند. (Aro-، شکل 2).
در سال 1901، سنتز مایکل به طیف وسیعی از کربوهیدرات‌ها و آگلیکون‌های هیدروکسیلیک، زمانی که W.Koenigs و E.Knorr روند بهبود گلیکوزیداسیون استریوسلکتیو خود را معرفی کردند (شکل 3). این واکنش شامل یک جایگزینی SN2 در کربن آنومریک است و به صورت استریو انتخابی با وارونگی پیکربندی ادامه می‌یابد، برای مثال α-گلوکزید 4 را از β-آنومر میانی آسئوبرومگلوکز 3 تولید می‌کند. سنتز کونیگز-کنور در حضور نقره یا مروج جیوه

در سال 1893، امیل فیشر رویکرد متفاوتی را برای سنتز آلکیل گلوکزیدها پیشنهاد کرد. این فرآیند در حال حاضر به عنوان "گلیکوزیداسیون فیشر" شناخته می شود و شامل واکنش اسید کاتالیز شده گلیکوزها با الکل است. با این وجود، هر گزارش تاریخی باید شامل اولین تلاش گزارش شده A.Gautier در سال 1874 برای تبدیل دکستروز با اتانول بی آب در حضور اسید هیدروکلریک باشد. با توجه به تجزیه و تحلیل عنصری گمراه کننده، گوتیه معتقد بود که "دی گلوکز" به دست آورده است. فیشر بعداً نشان داد که "دی گلوکز" گوتیه در واقع عمدتاً اتیل گلوکوزید است (شکل 4).

فیشر ساختار اتیل گلوکزید را به درستی تعریف کرده است، همانطور که ممکن است از فرمول تاریخی فورانوسیدی ارائه شده مشاهده شود. در واقع، محصولات گلیکوزیداسیون فیشر، مخلوط‌های پیچیده و عمدتاً تعادلی از آنومرهای α/β و ایزومرهای پیرانوزید/فورانوزید هستند که شامل الیگومرهای گلیکوزیدی به‌طور تصادفی هستند.
بر این اساس، جداسازی گونه‌های مولکولی منفرد از مخلوط‌های واکنش فیشر، که در گذشته یک مشکل جدی بوده است، آسان نیست. پس از بهبودی در این روش سنتز، فیشر متعاقباً سنتز کونیگز-کنر را برای تحقیقات خود به کار گرفت. با استفاده از این فرآیند، E.Fischer و B.Helferich اولین کسانی بودند که در سال 1911 سنتز یک آلکیل گلوکزید با زنجیره بلند را گزارش کردند که دارای خواص سورفکتانت بود.
در اوایل سال 1893، فیشر به درستی متوجه خواص ضروری آلکیل گلیکوزیدها، مانند پایداری بالای آنها در برابر اکسیداسیون و هیدرولیز، به ویژه در محیط های قلیایی شدید شده بود. هر دو ویژگی برای آلکیل پلی گلیکوزیدها در کاربردهای سورفکتانت ارزشمند هستند.
تحقیقات مربوط به واکنش گلیکوزیداسیون هنوز ادامه دارد و چندین مسیر جالب برای گلیکوزیدها در گذشته اخیر توسعه یافته است. برخی از فرآیندهای سنتز گلیکوزیدها در شکل 5 خلاصه شده است.
به طور کلی، فرآیندهای گلیکوزیداسیون شیمیایی را می توان به فرآیندهایی تقسیم کرد که منجر به تعادل الیگومر پیچیده در تبادل گلیکوزیل کاتالیز شده با اسید می شود.

واکنش‌ها بر روی سوبستراهای کربوهیدرات فعال شده مناسب (واکنش‌های گلیکوزیدی فیشر و واکنش‌های هیدروژن فلوراید (HF) با مولکول‌های کربوهیدرات محافظت‌نشده) و واکنش‌های جایگزینی استریوتاکسیک کنترل‌شده، برگشت‌ناپذیر و عمدتاً استریوتاکسی. نوع دوم روش ممکن است به شکل گیری گونه های منفرد منجر شود تا در مخلوط های پیچیده ای از واکنش ها، به ویژه هنگامی که با تکنیک های گروه حفاظت ترکیب شود. کربوهیدرات ها ممکن است گروه هایی مانند اتم های هالوژن، سولفونیل ها یا گروه های تری کلرواستیمیدات را روی کربن نابجا باقی بگذارند یا قبل از تبدیل به استرهای تریفلیت توسط بازها فعال شوند.
در مورد خاص گلیکوزیداسیون در هیدروژن فلوراید یا در مخلوط‌های هیدروژن فلوراید و پیریدین (پیریدینیوم پلی [هیدروژن فلوراید])، گلیکوزیل فلوریدها در محل تشکیل می‌شوند و به آرامی به گلیکوزیدها تبدیل می‌شوند، مثلاً با الکل‌ها. نشان داده شد که هیدروژن فلوراید یک محیط واکنش به شدت فعال کننده و غیر تجزیه کننده است. تراکم خودکار تعادلی (الیگومریزاسیون) مشابه فرآیند فیشر مشاهده می شود، اگرچه مکانیسم واکنش احتمالاً متفاوت است.
آلکیل گلیکوزیدهای شیمیایی خالص فقط برای کاربردهای بسیار خاص مناسب هستند. به عنوان مثال، آلکیل گلیکوزیدها به طور موفقیت آمیزی در تحقیقات بیوشیمیایی برای تبلور پروتئین های غشایی، مانند کریستالیزاسیون سه بعدی پورین و باکتریورودوپسین در حضور اکتیل β-D-گلوکوپیرانوزید استفاده شده اند (آزمایش های بیشتر بر اساس این کار منجر به نوبل شد. جایزه شیمی برای دیزنهوفر، هوبر و میشل در سال 1988).
در طول توسعه آلکیل پلی گلیکوزیدها، روش‌های انتخابی استریو در مقیاس آزمایشگاهی برای سنتز انواع مواد مدل و مطالعه خواص فیزیکوشیمیایی آنها، به دلیل پیچیدگی، ناپایداری مواد واسطه و مقدار و ماهیت بحرانی فرآیند، استفاده شده است. ضایعات، سنتزهای نوع کونیگز-کنور و سایر تکنیک های گروه محافظ مشکلات فنی و اقتصادی قابل توجهی ایجاد می کنند. فرآیندهای نوع فیشر نسبتاً پیچیدگی کمتری دارند و انجام آنها در مقیاس تجاری آسانتر است و بر این اساس، روش ارجح برای تولید پلی گلیکوزیدهای آلکیل در مقیاس بزرگ است.